摘要：研究人員發(fā)現(xiàn)HMGN1基因會破壞DNA的包裝和調(diào)控方式。
幾乎一半患有唐氏綜合癥的嬰兒都面臨先天性心臟缺陷，通常涉及嚴重畸形，需要在出生后的頭幾個月內(nèi)進行手術(shù)。
幾十年來，科學(xué)家們已經(jīng)知道，21號染色體的額外拷貝（唐氏綜合癥的遺傳原因）是導(dǎo)致唐氏綜合癥的原因，但他們無法確定數(shù)百個基因中哪一個是導(dǎo)致心臟問題的關(guān)鍵。
現(xiàn)在，格拉德斯通研究所的科學(xué)家們找到了答案。在《自然》雜志發(fā)表的一項研究中，研究人員利用干細胞科學(xué)和人工智能發(fā)現(xiàn)，一個名為 HMGN1 的基因會破壞 DNA 的包裝和調(diào)控方式，并可能擾亂數(shù)百種參與健康心臟發(fā)育的其他分子的水平。當(dāng)研究小組從唐氏綜合征小鼠體內(nèi)移除多余的 HMGN1 基因拷貝后，這些小鼠不再出現(xiàn)心臟缺陷。
“這項新知識可能為唐氏綜合征患者及相關(guān)心臟缺陷患者的心臟畸形預(yù)防治療鋪平道路，這對患者及其家屬來說將是一個巨大的福音，”格拉德斯通醫(yī)院院長、醫(yī)學(xué)博士Deepak Srivastava說，他也是加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的兒科心臟病專家。
圖1 HMGN1所致的心肌重編程是21三體綜合征心臟缺陷的根本原因
追尋原因
唐氏綜合征是最常見的染色體異常，每700名嬰兒中約有1名患有此病。該病又稱21三體綜合征，是由21號染色體存在3個拷貝（而非2個）引起的。
額外的染色體會導(dǎo)致許多健康問題的風(fēng)險增加，其中最常見的是心臟問題。唐氏綜合征患者患先天性心臟缺陷（通常是心腔壁出現(xiàn)孔洞）的可能性比普通人群高出40到50倍。
Srivastava和他的同事們著手研究21號染色體上數(shù)百個基因中究竟哪一個基因?qū)е铝诵呐K缺陷。為此，他們研究了21號三體綜合征的“嵌合體”個體。這種罕見的情況是指體內(nèi)一些細胞擁有三個21號染色體拷貝，而另一些細胞則擁有通常的兩個拷貝。嵌合體個體不具備唐氏綜合征的特征，但生育唐氏綜合征子女的風(fēng)險很高。
大多數(shù)情況下，研究人員在比較健康細胞和唐氏綜合征細胞時，必須采集來自兩個不同個體的細胞。但當(dāng)他們發(fā)現(xiàn)細胞功能存在差異時，卻無法確定這些差異是由21號染色體還是個體間其他基因變異引起的。而使用嵌合型唐氏綜合征患者的細胞，可以消除這種不確定性。
“這些細胞中的其他一切都完全相同，因此這為我們提供了一個完美的自然對照實驗，”共同第一作者 Sanjeev Ranade 博士說道，他曾是 Srivastava 實驗室的博士后研究員。
科學(xué)家利用誘導(dǎo)多能干細胞（iPS）技術(shù)，從嵌合體個體中提取細胞樣本，并在實驗室中將其轉(zhuǎn)化為心臟細胞。
“當(dāng)我們發(fā)現(xiàn)擁有三個21號染色體拷貝的心臟細胞與擁有兩個拷貝的心臟細胞之間存在顯著差異時，我們頓悟了，”Srivastava說。“這讓我們開始思考，染色體上的哪個基因?qū)е铝思毎倪@種劇烈轉(zhuǎn)變?！?/div>
研究人員利用基于 CRISPR 的技術(shù)，可以精確地推動基因略微提高活性，然后提高 21 號染色體上每個候選基因的水平。他們在含有正常兩個染色體拷貝的健康細胞中逐個激活這些基因，詢問是否有任何基因可以模擬三體細胞中出現(xiàn)的問題。
人工智能帶來驚喜發(fā)現(xiàn)
為了分析得到的數(shù)據(jù)并確定哪些具有一個激活基因的健康細胞最類似于 21 三體細胞，Srivastava 的研究小組與格拉德斯通數(shù)據(jù)科學(xué)與生物技術(shù)研究所 LK Whittier 主任兼加州大學(xué)舊金山分校教授Katie Pollard 博士展開合作。
Pollard和她的同事使用人工智能算法來模擬健康心臟細胞和受唐氏綜合癥影響的心臟細胞之間的差異。
“該模型使我們能夠從實驗室實驗產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)中獲得洞見，”Pollard 實驗室首席研究員 Sean Whalen 博士說道。“因此，我們能夠預(yù)測一種名為 HMGN1 的基因，它使心臟細胞看起來像唐氏綜合征中的異常細胞。令人驚訝的是，沒有人注意到這個基因會導(dǎo)致這種疾病?！?/div>
圖2 21三體綜合征驅(qū)動房室心肌細胞向心室狀態(tài)轉(zhuǎn)化
圖1 HMGN1所致的心肌重編程是21三體綜合征心臟缺陷的根本原因
圖2 21三體綜合征驅(qū)動房室心肌細胞向心室狀態(tài)轉(zhuǎn)化
從小鼠到可能的藥物
科學(xué)家們鑒定出HMGN1后，便開始用動物實驗驗證這一預(yù)測。在唐氏綜合征小鼠模型中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，將HMGN1基因減少至兩個拷貝后，心臟發(fā)育恢復(fù)正常。
“當(dāng)我們降低 HMGN1 的水平時，心臟缺陷就消失了，”Srivastava 實驗室的博士后研究員、該研究的共同第一作者 Feiya Li 博士說道?！斑@有力地表明，需要三個該基因的拷貝才能導(dǎo)致唐氏綜合征的心臟缺陷。”
科學(xué)家們認為，雖然 HMGN1 基因水平升高是導(dǎo)致心臟缺陷的必要條件，但其他基因也可能參與其中，包括一個名為 DYRK1 的基因。Srivastava 的團隊目前正在測試這兩個基因的組合是否足以導(dǎo)致小鼠心臟缺陷。
這項新發(fā)現(xiàn)或許有一天能為降低HMGN1活性的療法打開大門，并可能將治療提供給母親。它也為研究其他由染色體數(shù)目改變引起的疾病提供了藍圖，而這些疾病一直以來都難以研究。
“我們的工作展現(xiàn)了尖端基因組學(xué)與先進計算模型相結(jié)合的強大力量，”Pollard 說?！拔覀儸F(xiàn)在不僅擁有了了解唐氏綜合癥心臟缺陷的路線圖，還擁有了研究由額外或缺失染色體引起的其他疾病的根本原因的路線圖?！?/div>
參考資料
[1] Myocardial reprogramming by HMGN1 underlies heart defects in trisomy 21
摘要：研究人員發(fā)現(xiàn)HMGN1基因會破壞DNA的包裝和調(diào)控方式。
幾乎一半患有唐氏綜合癥的嬰兒都面臨先天性心臟缺陷，通常涉及嚴重畸形，需要在出生后的頭幾個月內(nèi)進行手術(shù)。
幾十年來，科學(xué)家們已經(jīng)知道，21號染色體的額外拷貝（唐氏綜合癥的遺傳原因）是導(dǎo)致唐氏綜合癥的原因，但他們無法確定數(shù)百個基因中哪一個是導(dǎo)致心臟問題的關(guān)鍵。
現(xiàn)在，格拉德斯通研究所的科學(xué)家們找到了答案。在《自然》雜志發(fā)表的一項研究中，研究人員利用干細胞科學(xué)和人工智能發(fā)現(xiàn)，一個名為 HMGN1 的基因會破壞 DNA 的包裝和調(diào)控方式，并可能擾亂數(shù)百種參與健康心臟發(fā)育的其他分子的水平。當(dāng)研究小組從唐氏綜合征小鼠體內(nèi)移除多余的 HMGN1 基因拷貝后，這些小鼠不再出現(xiàn)心臟缺陷。
“這項新知識可能為唐氏綜合征患者及相關(guān)心臟缺陷患者的心臟畸形預(yù)防治療鋪平道路，這對患者及其家屬來說將是一個巨大的福音，”格拉德斯通醫(yī)院院長、醫(yī)學(xué)博士Deepak Srivastava說，他也是加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的兒科心臟病專家。
圖1 HMGN1所致的心肌重編程是21三體綜合征心臟缺陷的根本原因
追尋原因
唐氏綜合征是最常見的染色體異常，每700名嬰兒中約有1名患有此病。該病又稱21三體綜合征，是由21號染色體存在3個拷貝（而非2個）引起的。
額外的染色體會導(dǎo)致許多健康問題的風(fēng)險增加，其中最常見的是心臟問題。唐氏綜合征患者患先天性心臟缺陷（通常是心腔壁出現(xiàn)孔洞）的可能性比普通人群高出40到50倍。
Srivastava和他的同事們著手研究21號染色體上數(shù)百個基因中究竟哪一個基因?qū)е铝诵呐K缺陷。為此，他們研究了21號三體綜合征的“嵌合體”個體。這種罕見的情況是指體內(nèi)一些細胞擁有三個21號染色體拷貝，而另一些細胞則擁有通常的兩個拷貝。嵌合體個體不具備唐氏綜合征的特征，但生育唐氏綜合征子女的風(fēng)險很高。
大多數(shù)情況下，研究人員在比較健康細胞和唐氏綜合征細胞時，必須采集來自兩個不同個體的細胞。但當(dāng)他們發(fā)現(xiàn)細胞功能存在差異時，卻無法確定這些差異是由21號染色體還是個體間其他基因變異引起的。而使用嵌合型唐氏綜合征患者的細胞，可以消除這種不確定性。
“這些細胞中的其他一切都完全相同，因此這為我們提供了一個完美的自然對照實驗，”共同第一作者 Sanjeev Ranade 博士說道，他曾是 Srivastava 實驗室的博士后研究員。
科學(xué)家利用誘導(dǎo)多能干細胞（iPS）技術(shù)，從嵌合體個體中提取細胞樣本，并在實驗室中將其轉(zhuǎn)化為心臟細胞。
“當(dāng)我們發(fā)現(xiàn)擁有三個21號染色體拷貝的心臟細胞與擁有兩個拷貝的心臟細胞之間存在顯著差異時，我們頓悟了，”Srivastava說?！斑@讓我們開始思考，染色體上的哪個基因?qū)е铝思毎倪@種劇烈轉(zhuǎn)變。”
研究人員利用基于 CRISPR 的技術(shù)，可以精確地推動基因略微提高活性，然后提高 21 號染色體上每個候選基因的水平。他們在含有正常兩個染色體拷貝的健康細胞中逐個激活這些基因，詢問是否有任何基因可以模擬三體細胞中出現(xiàn)的問題。
人工智能帶來驚喜發(fā)現(xiàn)
為了分析得到的數(shù)據(jù)并確定哪些具有一個激活基因的健康細胞最類似于 21 三體細胞，Srivastava 的研究小組與格拉德斯通數(shù)據(jù)科學(xué)與生物技術(shù)研究所 LK Whittier 主任兼加州大學(xué)舊金山分校教授Katie Pollard 博士展開合作。
Pollard和她的同事使用人工智能算法來模擬健康心臟細胞和受唐氏綜合癥影響的心臟細胞之間的差異。
“該模型使我們能夠從實驗室實驗產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)中獲得洞見，”Pollard 實驗室首席研究員 Sean Whalen 博士說道?！耙虼?，我們能夠預(yù)測一種名為 HMGN1 的基因，它使心臟細胞看起來像唐氏綜合征中的異常細胞。令人驚訝的是，沒有人注意到這個基因會導(dǎo)致這種疾病?！?/div>
圖2 21三體綜合征驅(qū)動房室心肌細胞向心室狀態(tài)轉(zhuǎn)化
圖2 21三體綜合征驅(qū)動房室心肌細胞向心室狀態(tài)轉(zhuǎn)化
從小鼠到可能的藥物
科學(xué)家們鑒定出HMGN1后，便開始用動物實驗驗證這一預(yù)測。在唐氏綜合征小鼠模型中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，將HMGN1基因減少至兩個拷貝后，心臟發(fā)育恢復(fù)正常。
“當(dāng)我們降低 HMGN1 的水平時，心臟缺陷就消失了，”Srivastava 實驗室的博士后研究員、該研究的共同第一作者 Feiya Li 博士說道。“這有力地表明，需要三個該基因的拷貝才能導(dǎo)致唐氏綜合征的心臟缺陷?！?/div>
科學(xué)家們認為，雖然 HMGN1 基因水平升高是導(dǎo)致心臟缺陷的必要條件，但其他基因也可能參與其中，包括一個名為 DYRK1 的基因。Srivastava 的團隊目前正在測試這兩個基因的組合是否足以導(dǎo)致小鼠心臟缺陷。
這項新發(fā)現(xiàn)或許有一天能為降低HMGN1活性的療法打開大門，并可能將治療提供給母親。它也為研究其他由染色體數(shù)目改變引起的疾病提供了藍圖，而這些疾病一直以來都難以研究。
“我們的工作展現(xiàn)了尖端基因組學(xué)與先進計算模型相結(jié)合的強大力量，”Pollard 說?！拔覀儸F(xiàn)在不僅擁有了了解唐氏綜合癥心臟缺陷的路線圖，還擁有了研究由額外或缺失染色體引起的其他疾病的根本原因的路線圖?！?/div>
參考資料
[1] Myocardial reprogramming by HMGN1 underlies heart defects in trisomy 21
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