摘要：圣猶大兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一些癌細胞是如何在治療中存活下來并導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)的，以及一種可能阻止這一過程的方法。
圣猶大兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些癌細胞是如何欺騙治療導(dǎo)致的細胞死亡的。在這種情況下，它們會持續(xù)存在并導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。這一發(fā)現(xiàn)可能成為通過抑制癌細胞獲得這些持久性特征來防止復(fù)發(fā)的藥物的基礎(chǔ)。
這一研究成果公布在Cell雜志上。
圖1 癌細胞是如何欺騙治療導(dǎo)致的細胞死亡（圖源：[1]）
治療后，有時癌癥復(fù)發(fā)，研究人員知道，一小部分癌細胞有時會產(chǎn)生耐藥性，并在治療后持續(xù)存在。這些“持續(xù)存在”的細胞可以重新構(gòu)成同一種癌癥的一種更具侵襲性的形式。到目前為止，我們還不清楚這些細胞一開始是如何轉(zhuǎn)變成持久性的。
免疫學(xué)系主任、通訊作者Doug Green博士說:“對于癌細胞來說，沒有殺死它們的東西會使它們更強。該領(lǐng)域已經(jīng)開始認識到，僅僅是細胞凋亡(一種細胞死亡途徑)并不意味著它會死亡。我們在概念上的飛躍是，這種“near death experiences”可能是持久性細胞產(chǎn)生的原因。這是出乎意料的發(fā)現(xiàn)，就像找到了藏寶圖上的一塊你從來不知道已經(jīng)丟失的東西，新的發(fā)現(xiàn)之路已經(jīng)打開了。”
圖2 Halime Kalkavan博士和Doug Green博士（圖源：[1]）
圣猶大兒童研究醫(yī)院提供
瀕死體驗
許多治療癌癥的藥物都會引發(fā)細胞凋亡。圣猶大大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，一個導(dǎo)致細胞凋亡的關(guān)鍵事件，即線粒體中細胞色素c蛋白的釋放，發(fā)生在持續(xù)細胞中。以前研究人員認為一旦細胞色素c被釋放到細胞中，細胞凋亡就無法停止。一些細胞在這一過程中存活下來的證據(jù)越來越多，但尚不清楚存活如何或為什么會導(dǎo)致更惡性的癌癥。
研究小組在實驗室中表明，這些持久性細胞確實開始凋亡，這種瀕死體驗是它們存活的關(guān)鍵。研究表明，細胞色素c的釋放啟動了另一個過程，可以覆蓋細胞死亡途徑。在這項研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，當細胞色素c被釋放時，持續(xù)細胞除了凋亡外，還激活了一種被稱為綜合應(yīng)激反應(yīng)的途徑。細胞通常使用應(yīng)激反應(yīng)途徑來檢測問題并修復(fù)它。在持續(xù)性細胞中，應(yīng)激反應(yīng)途徑停止細胞凋亡，并促進延長生存的基因表達。
Green說:“這種持續(xù)存在的現(xiàn)象是由參與線粒體凋亡途徑而不死亡的‘瀕死體驗’造成的。”“我們發(fā)現(xiàn)，持久細胞的生成需要一個過程，導(dǎo)致細胞色素c的釋放，但細胞不是凋亡，而是存活下來，成為持久細胞。實際上，這些細胞經(jīng)歷了‘凋亡失敗’。”
同時促進存活和抑制凋亡也可能解釋為什么持久細胞對除用于治療癌癥的原始藥物外的其他治療產(chǎn)生耐藥性。雖然這些治療有不同的作用機制，但大多數(shù)藥物都會誘導(dǎo)細胞凋亡。由于凋亡被抑制，這些持久性細胞對癌癥治療有普遍的耐藥性。
圖3 瀕死性細胞色素C的釋放促成持久耐藥性細胞
潛在的藥物靶點
這項研究可以為通過干擾應(yīng)激反應(yīng)中的關(guān)鍵蛋白質(zhì)來預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)的藥物提供基礎(chǔ)。
在持續(xù)性細胞中，應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致細胞內(nèi)蛋白激活轉(zhuǎn)錄因子4 (ATF4)的增加。ATF4是應(yīng)激反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子，導(dǎo)致促進細胞死亡的蛋白質(zhì)的消除和促進生存的基因的上調(diào)。由ATF4引起的基因表達變化似乎對持久細胞很重要。如果ATF4被敲除或抑制，癌細胞就無法抵抗一開始的癌癥治療。當激活A(yù)TF4的蛋白質(zhì)，血紅素調(diào)節(jié)抑制劑(HRI)被移除或抑制時，也會發(fā)生同樣的情況。
研究小組發(fā)現(xiàn)，在他們的持續(xù)細胞中受ATF4調(diào)控的基因在化療后存活的患者的癌細胞中也受到類似的調(diào)控，這表明這一過程發(fā)生在癌癥治療過程中。
持續(xù)形成的模式
研究人員提出了一個模型如何形成持久者。當癌癥受到促凋亡藥物的作用時，細胞色素c被釋放到細胞中。這就開始了細胞凋亡的過程。同時，HRI蛋白被細胞色素c激活，作為應(yīng)激反應(yīng)途徑的一部分。HRI反過來又導(dǎo)致更多ATF4表達。然后ATF4將細胞從死亡狀態(tài)變?yōu)榇婊顮顟B(tài)。研究人員能夠證明，他們?nèi)斯ふT導(dǎo)的持續(xù)細胞比原始癌細胞更具攻擊性，在小鼠模型中形成更多的菌落，與復(fù)發(fā)性腫瘤的轉(zhuǎn)移性質(zhì)相匹配。
參考資料：
[1]Sublethal cytochrome c release generates drug-tolerant persister cells
摘要：圣猶大兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一些癌細胞是如何在治療中存活下來并導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)的，以及一種可能阻止這一過程的方法。
圣猶大兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些癌細胞是如何欺騙治療導(dǎo)致的細胞死亡的。在這種情況下，它們會持續(xù)存在并導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。這一發(fā)現(xiàn)可能成為通過抑制癌細胞獲得這些持久性特征來防止復(fù)發(fā)的藥物的基礎(chǔ)。
這一研究成果公布在Cell雜志上。
圖1 癌細胞是如何欺騙治療導(dǎo)致的細胞死亡（圖源：[1]）
治療后，有時癌癥復(fù)發(fā)，研究人員知道，一小部分癌細胞有時會產(chǎn)生耐藥性，并在治療后持續(xù)存在。這些“持續(xù)存在”的細胞可以重新構(gòu)成同一種癌癥的一種更具侵襲性的形式。到目前為止，我們還不清楚這些細胞一開始是如何轉(zhuǎn)變成持久性的。
免疫學(xué)系主任、通訊作者Doug Green博士說:“對于癌細胞來說，沒有殺死它們的東西會使它們更強。該領(lǐng)域已經(jīng)開始認識到，僅僅是細胞凋亡(一種細胞死亡途徑)并不意味著它會死亡。我們在概念上的飛躍是，這種“near death experiences”可能是持久性細胞產(chǎn)生的原因。這是出乎意料的發(fā)現(xiàn)，就像找到了藏寶圖上的一塊你從來不知道已經(jīng)丟失的東西，新的發(fā)現(xiàn)之路已經(jīng)打開了。”
圖2 Halime Kalkavan博士和Doug Green博士（圖源：[1]）
圣猶大兒童研究醫(yī)院提供
瀕死體驗
許多治療癌癥的藥物都會引發(fā)細胞凋亡。圣猶大大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，一個導(dǎo)致細胞凋亡的關(guān)鍵事件，即線粒體中細胞色素c蛋白的釋放，發(fā)生在持續(xù)細胞中。以前研究人員認為一旦細胞色素c被釋放到細胞中，細胞凋亡就無法停止。一些細胞在這一過程中存活下來的證據(jù)越來越多，但尚不清楚存活如何或為什么會導(dǎo)致更惡性的癌癥。
研究小組在實驗室中表明，這些持久性細胞確實開始凋亡，這種瀕死體驗是它們存活的關(guān)鍵。研究表明，細胞色素c的釋放啟動了另一個過程，可以覆蓋細胞死亡途徑。在這項研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，當細胞色素c被釋放時，持續(xù)細胞除了凋亡外，還激活了一種被稱為綜合應(yīng)激反應(yīng)的途徑。細胞通常使用應(yīng)激反應(yīng)途徑來檢測問題并修復(fù)它。在持續(xù)性細胞中，應(yīng)激反應(yīng)途徑停止細胞凋亡，并促進延長生存的基因表達。
Green說:“這種持續(xù)存在的現(xiàn)象是由參與線粒體凋亡途徑而不死亡的‘瀕死體驗’造成的?！薄拔覀儼l(fā)現(xiàn)，持久細胞的生成需要一個過程，導(dǎo)致細胞色素c的釋放，但細胞不是凋亡，而是存活下來，成為持久細胞。實際上，這些細胞經(jīng)歷了‘凋亡失敗’。”
同時促進存活和抑制凋亡也可能解釋為什么持久細胞對除用于治療癌癥的原始藥物外的其他治療產(chǎn)生耐藥性。雖然這些治療有不同的作用機制，但大多數(shù)藥物都會誘導(dǎo)細胞凋亡。由于凋亡被抑制，這些持久性細胞對癌癥治療有普遍的耐藥性。
圖3 瀕死性細胞色素C的釋放促成持久耐藥性細胞
潛在的藥物靶點
這項研究可以為通過干擾應(yīng)激反應(yīng)中的關(guān)鍵蛋白質(zhì)來預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)的藥物提供基礎(chǔ)。
在持續(xù)性細胞中，應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致細胞內(nèi)蛋白激活轉(zhuǎn)錄因子4 (ATF4)的增加。ATF4是應(yīng)激反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子，導(dǎo)致促進細胞死亡的蛋白質(zhì)的消除和促進生存的基因的上調(diào)。由ATF4引起的基因表達變化似乎對持久細胞很重要。如果ATF4被敲除或抑制，癌細胞就無法抵抗一開始的癌癥治療。當激活A(yù)TF4的蛋白質(zhì)，血紅素調(diào)節(jié)抑制劑(HRI)被移除或抑制時，也會發(fā)生同樣的情況。
研究小組發(fā)現(xiàn)，在他們的持續(xù)細胞中受ATF4調(diào)控的基因在化療后存活的患者的癌細胞中也受到類似的調(diào)控，這表明這一過程發(fā)生在癌癥治療過程中。
持續(xù)形成的模式
研究人員提出了一個模型如何形成持久者。當癌癥受到促凋亡藥物的作用時，細胞色素c被釋放到細胞中。這就開始了細胞凋亡的過程。同時，HRI蛋白被細胞色素c激活，作為應(yīng)激反應(yīng)途徑的一部分。HRI反過來又導(dǎo)致更多ATF4表達。然后ATF4將細胞從死亡狀態(tài)變?yōu)榇婊顮顟B(tài)。研究人員能夠證明，他們?nèi)斯ふT導(dǎo)的持續(xù)細胞比原始癌細胞更具攻擊性，在小鼠模型中形成更多的菌落，與復(fù)發(fā)性腫瘤的轉(zhuǎn)移性質(zhì)相匹配。
參考資料：
[1]Sublethal cytochrome c release generates drug-tolerant persister cells
