摘要：一個(gè)國(guó)際研究聯(lián)盟已經(jīng)確定了10個(gè)基因的遺傳變異，這些基因會(huì)提高一個(gè)人對(duì)克羅恩病(炎癥性腸病的一種)的易感性。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了間充質(zhì)細(xì)胞在腸道炎癥中的因果作用，有助于鎖定炎癥性腸病的遺傳根源。
一個(gè)國(guó)際研究聯(lián)盟已經(jīng)確定了10個(gè)基因的遺傳變異，這些基因會(huì)提高一個(gè)人對(duì)克羅恩病(炎癥性腸病的一種)的易感性。
這項(xiàng)研究由來(lái)自威康桑格研究所、麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)布羅德研究所的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)，它是迄今為止專(zhuān)注于與克羅恩病相關(guān)的罕見(jiàn)變異的較大研究，并發(fā)表在今天的《Nature Genetics》雜志上。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了間充質(zhì)細(xì)胞在腸道炎癥中的因果作用，有助于鎖定炎癥性腸病的遺傳根源，并為開(kāi)發(fā)下一代治療方法提供更好的數(shù)據(jù)。
圖1 間充質(zhì)細(xì)胞在腸道炎癥中的因果作用（圖源：[1]）
克羅恩病(CD)是一種以胃腸道慢性炎癥為特征的使人衰弱的疾病。這種疾病的原因尚不清楚，但人們認(rèn)為它是由基因易感人群對(duì)腸道細(xì)菌的過(guò)度活躍的免疫反應(yīng)引發(fā)的。雖然有藥物可以改善許多患者的癥狀，但沒(méi)有治愈方法，嚴(yán)重疾病的復(fù)發(fā)很常見(jiàn)。
除了少數(shù)罕見(jiàn)的例外，CD并沒(méi)有單一的遺傳原因。環(huán)境、飲食和遺傳變異共同塑造了一個(gè)人患病的風(fēng)險(xiǎn)。之前的全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)已經(jīng)確定了大約250個(gè)基因組區(qū)域影響個(gè)人對(duì)CD的易感性。不幸的是，GWAS研究在一定程度上局限于在人類(lèi)基因組的測(cè)試位點(diǎn)，這些位點(diǎn)經(jīng)常因個(gè)人而異。
在這項(xiàng)研究中，威康桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)和布羅德研究所(Broad Institute)的研究人員著手識(shí)別與克羅恩病易感性相關(guān)的蛋白質(zhì)編碼基因中的罕見(jiàn)遺傳變異。他們對(duì)約3萬(wàn)名克羅恩病患者進(jìn)行了外顯子組測(cè)序，并與約8萬(wàn)名非克羅恩病患者的外顯子組序列進(jìn)行了比較。
圖2 外顯子組測(cè)序（圖源：[1]）
這確定了基因組中6個(gè)基因區(qū)域內(nèi)的遺傳變異，這些基因此前沒(méi)有被認(rèn)為與克羅恩病有關(guān)。其中一些基因在腸內(nèi)一種叫做間充質(zhì)細(xì)胞的干細(xì)胞中起著重要作用，這表明這些細(xì)胞的破壞有助于腸道炎癥的啟動(dòng)和維持。
該研究的第一作者、來(lái)自威康桑格研究所的Aleksejs Sazonovs博士說(shuō):“大多數(shù)人都會(huì)有一些增加炎癥性腸病易感性的基因變異，因?yàn)樗鼈兲Ｒ?jiàn)了。例如，這些常見(jiàn)的變異可能會(huì)使一個(gè)人的風(fēng)險(xiǎn)增加10%，但這種增加的風(fēng)險(xiǎn)并不一定會(huì)導(dǎo)致疾病。但一些罕見(jiàn)的變異會(huì)使人患炎癥性腸病的可能性增加4到5倍，所以定位這些變異并了解它們破壞的生物過(guò)程尤為重要?！?/div>
炎癥粘膜示意圖
圖1 間充質(zhì)細(xì)胞在腸道炎癥中的因果作用（圖源：[1]）
圖2 外顯子組測(cè)序（圖源：[1]）
研究小組發(fā)現(xiàn)的其余4個(gè)基因位于之前通過(guò)GWAS與IBD相關(guān)的基因組區(qū)域內(nèi)。不幸的是，這些GWAS與疾病相關(guān)的常見(jiàn)遺傳變異位于蛋白質(zhì)編碼基因之外，這使得深入了解疾病生物學(xué)具有挑戰(zhàn)性。對(duì)這些區(qū)域中支撐克羅恩病易感性的特定基因的識(shí)別結(jié)束了這一挑戰(zhàn)，現(xiàn)在可以考慮對(duì)這些基因運(yùn)作的生物途徑進(jìn)行藥物干預(yù)。
在TAGAP基因中有一種罕見(jiàn)的變異，可以降低一個(gè)人患病的可能性。這種被稱(chēng)為“保護(hù)性突變”的變異吸引了研究人員，部分原因是它們表明，某種基因可以被禁用，但不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生不良副作用。模仿這種突變的藥物，比如使基因編碼的蛋白質(zhì)失效，可以給病人帶來(lái)一些相同的保護(hù)。
炎癥粘膜示意圖
作者說(shuō)：“在思考如何開(kāi)發(fā)新療法時(shí)，關(guān)鍵是我們可以找出增加或減少一個(gè)人患病風(fēng)險(xiǎn)的特定基因變異。當(dāng)我們發(fā)現(xiàn)一種疾病與基因內(nèi)的遺傳變異有關(guān)時(shí)，我們可以在第二天開(kāi)始進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，弄清楚這種變異、基因和它編碼的蛋白質(zhì)是如何影響疾病風(fēng)險(xiǎn)的。這使我們能夠更快地將這些觀察結(jié)果轉(zhuǎn)化為治療假說(shuō)?！薄盀榱擞薪y(tǒng)計(jì)能力發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致疾病的罕見(jiàn)變異，這些研究需要數(shù)以萬(wàn)計(jì)的個(gè)體。我們需要國(guó)際合作團(tuán)隊(duì)，例如國(guó)際IBD遺傳學(xué)聯(lián)盟，匯集足夠的DNA樣本，使這成為可能。我們已經(jīng)開(kāi)始了我們的下一項(xiàng)研究，該研究將使用來(lái)自65萬(wàn)多人的外泌子組序列數(shù)據(jù)，給我們能力，以深入了解炎癥性腸病背后的異常生物學(xué)?！?/div>
SARS、H1N1和COVID-19的治療經(jīng)驗(yàn)都表明，中藥與西藥有互補(bǔ)作用。中醫(yī)藥能夠經(jīng)受住與新出現(xiàn)的流行病作斗爭(zhēng)的挑戰(zhàn)。因此，開(kāi)展更多這樣的實(shí)踐和進(jìn)一步的研究，對(duì)促進(jìn)中醫(yī)藥的發(fā)展是很有價(jià)值的。有理由推測(cè)中醫(yī)藥或其他傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，可以幫助我們?cè)谖磥?lái)對(duì)抗新出現(xiàn)的流行病。
參考資料：
[1]Venkataraman and Kai Yuan et al. (2022). Large-scale sequencing identifies multiple genes and rare variants associated with Crohn's disease susceptibility
摘要：一個(gè)國(guó)際研究聯(lián)盟已經(jīng)確定了10個(gè)基因的遺傳變異，這些基因會(huì)提高一個(gè)人對(duì)克羅恩病(炎癥性腸病的一種)的易感性。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了間充質(zhì)細(xì)胞在腸道炎癥中的因果作用，有助于鎖定炎癥性腸病的遺傳根源。
一個(gè)國(guó)際研究聯(lián)盟已經(jīng)確定了10個(gè)基因的遺傳變異，這些基因會(huì)提高一個(gè)人對(duì)克羅恩病(炎癥性腸病的一種)的易感性。
這項(xiàng)研究由來(lái)自威康桑格研究所、麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)布羅德研究所的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)，它是迄今為止專(zhuān)注于與克羅恩病相關(guān)的罕見(jiàn)變異的較大研究，并發(fā)表在今天的《Nature Genetics》雜志上。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了間充質(zhì)細(xì)胞在腸道炎癥中的因果作用，有助于鎖定炎癥性腸病的遺傳根源，并為開(kāi)發(fā)下一代治療方法提供更好的數(shù)據(jù)。
圖1 間充質(zhì)細(xì)胞在腸道炎癥中的因果作用（圖源：[1]）
克羅恩病(CD)是一種以胃腸道慢性炎癥為特征的使人衰弱的疾病。這種疾病的原因尚不清楚，但人們認(rèn)為它是由基因易感人群對(duì)腸道細(xì)菌的過(guò)度活躍的免疫反應(yīng)引發(fā)的。雖然有藥物可以改善許多患者的癥狀，但沒(méi)有治愈方法，嚴(yán)重疾病的復(fù)發(fā)很常見(jiàn)。
除了少數(shù)罕見(jiàn)的例外，CD并沒(méi)有單一的遺傳原因。環(huán)境、飲食和遺傳變異共同塑造了一個(gè)人患病的風(fēng)險(xiǎn)。之前的全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)已經(jīng)確定了大約250個(gè)基因組區(qū)域影響個(gè)人對(duì)CD的易感性。不幸的是，GWAS研究在一定程度上局限于在人類(lèi)基因組的測(cè)試位點(diǎn)，這些位點(diǎn)經(jīng)常因個(gè)人而異。
在這項(xiàng)研究中，威康桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)和布羅德研究所(Broad Institute)的研究人員著手識(shí)別與克羅恩病易感性相關(guān)的蛋白質(zhì)編碼基因中的罕見(jiàn)遺傳變異。他們對(duì)約3萬(wàn)名克羅恩病患者進(jìn)行了外顯子組測(cè)序，并與約8萬(wàn)名非克羅恩病患者的外顯子組序列進(jìn)行了比較。
圖2 外顯子組測(cè)序（圖源：[1]）
這確定了基因組中6個(gè)基因區(qū)域內(nèi)的遺傳變異，這些基因此前沒(méi)有被認(rèn)為與克羅恩病有關(guān)。其中一些基因在腸內(nèi)一種叫做間充質(zhì)細(xì)胞的干細(xì)胞中起著重要作用，這表明這些細(xì)胞的破壞有助于腸道炎癥的啟動(dòng)和維持。
該研究的第一作者、來(lái)自威康桑格研究所的Aleksejs Sazonovs博士說(shuō):“大多數(shù)人都會(huì)有一些增加炎癥性腸病易感性的基因變異，因?yàn)樗鼈兲Ｒ?jiàn)了。例如，這些常見(jiàn)的變異可能會(huì)使一個(gè)人的風(fēng)險(xiǎn)增加10%，但這種增加的風(fēng)險(xiǎn)并不一定會(huì)導(dǎo)致疾病。但一些罕見(jiàn)的變異會(huì)使人患炎癥性腸病的可能性增加4到5倍，所以定位這些變異并了解它們破壞的生物過(guò)程尤為重要?！?/div>
炎癥粘膜示意圖
研究小組發(fā)現(xiàn)的其余4個(gè)基因位于之前通過(guò)GWAS與IBD相關(guān)的基因組區(qū)域內(nèi)。不幸的是，這些GWAS與疾病相關(guān)的常見(jiàn)遺傳變異位于蛋白質(zhì)編碼基因之外，這使得深入了解疾病生物學(xué)具有挑戰(zhàn)性。對(duì)這些區(qū)域中支撐克羅恩病易感性的特定基因的識(shí)別結(jié)束了這一挑戰(zhàn)，現(xiàn)在可以考慮對(duì)這些基因運(yùn)作的生物途徑進(jìn)行藥物干預(yù)。
在TAGAP基因中有一種罕見(jiàn)的變異，可以降低一個(gè)人患病的可能性。這種被稱(chēng)為“保護(hù)性突變”的變異吸引了研究人員，部分原因是它們表明，某種基因可以被禁用，但不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生不良副作用。模仿這種突變的藥物，比如使基因編碼的蛋白質(zhì)失效，可以給病人帶來(lái)一些相同的保護(hù)。
炎癥粘膜示意圖
作者說(shuō)：“在思考如何開(kāi)發(fā)新療法時(shí)，關(guān)鍵是我們可以找出增加或減少一個(gè)人患病風(fēng)險(xiǎn)的特定基因變異。當(dāng)我們發(fā)現(xiàn)一種疾病與基因內(nèi)的遺傳變異有關(guān)時(shí)，我們可以在第二天開(kāi)始進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，弄清楚這種變異、基因和它編碼的蛋白質(zhì)是如何影響疾病風(fēng)險(xiǎn)的。這使我們能夠更快地將這些觀察結(jié)果轉(zhuǎn)化為治療假說(shuō)。”“為了有統(tǒng)計(jì)能力發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致疾病的罕見(jiàn)變異，這些研究需要數(shù)以萬(wàn)計(jì)的個(gè)體。我們需要國(guó)際合作團(tuán)隊(duì)，例如國(guó)際IBD遺傳學(xué)聯(lián)盟，匯集足夠的DNA樣本，使這成為可能。我們已經(jīng)開(kāi)始了我們的下一項(xiàng)研究，該研究將使用來(lái)自65萬(wàn)多人的外泌子組序列數(shù)據(jù)，給我們能力，以深入了解炎癥性腸病背后的異常生物學(xué)?！?/div>
SARS、H1N1和COVID-19的治療經(jīng)驗(yàn)都表明，中藥與西藥有互補(bǔ)作用。中醫(yī)藥能夠經(jīng)受住與新出現(xiàn)的流行病作斗爭(zhēng)的挑戰(zhàn)。因此，開(kāi)展更多這樣的實(shí)踐和進(jìn)一步的研究，對(duì)促進(jìn)中醫(yī)藥的發(fā)展是很有價(jià)值的。有理由推測(cè)中醫(yī)藥或其他傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，可以幫助我們?cè)谖磥?lái)對(duì)抗新出現(xiàn)的流行病。
參考資料：
[1]Venkataraman and Kai Yuan et al. (2022). Large-scale sequencing identifies multiple genes and rare variants associated with Crohn's disease susceptibility
