自《Science》雜志將免疫療法評(píng)為十大科學(xué)突破之首開(kāi)始，這一療法就成為諸多腫瘤患者的新希望。近年來(lái)，隨著腫瘤免疫學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和分子技術(shù)等研究不斷深入，腫瘤免疫療法進(jìn)入黃金期，眾多生物制藥公司積極布局腫瘤免疫治療市場(chǎng)，尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物的獲批上市，使得多種免疫療法百花齊放、百家爭(zhēng)鳴。
T淋巴細(xì)胞（T-lymphocyte）作為一種重要的免疫細(xì)胞，由于具有監(jiān)視和消滅外來(lái)入侵者的能力，因此成為腫瘤免疫療法的核心支柱。但值得注意的是，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)（如L-精氨酸）的可用性對(duì)于T細(xì)胞功能和免疫反應(yīng)至關(guān)重要。然而，腫瘤微環(huán)境缺乏營(yíng)養(yǎng)的持續(xù)供給卻使T細(xì)胞活性受到限制。
近日，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)科研團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)新研究為這個(gè)難題找到了突破口，他們發(fā)現(xiàn)了一種可靶向性定植于癌細(xì)胞中的工程益生菌，能變廢為寶，將腫瘤微環(huán)境中的代謝廢物轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)-精氨酸，從而促進(jìn)T細(xì)胞抗腫瘤免疫應(yīng)答，為提高臨床T細(xì)胞治療效果提供了新的策略和依據(jù)。相關(guān)研究以Metabolic modulation of tumours with engineered bacteria forimmunotherapy為題發(fā)表于期刊《Nature》上。
先前的研究表明，補(bǔ)充L-精氨酸可延長(zhǎng)患有黑色素瘤小鼠體內(nèi)T細(xì)胞的存活時(shí)間，并增強(qiáng)其免疫記憶的生成，提高腫瘤的殺傷性。然而，事實(shí)上，在臨床中給患者補(bǔ)充L-精氨酸并不實(shí)際，若選擇口服遞送氨基酸，患者每日需服用的劑量超過(guò)安全劑量，若選擇瘤內(nèi)注射，也只能將氨基酸注射于皮膚表層附近的腫瘤，且會(huì)因藥物滲漏而做無(wú)用功。因此亟需尋找出一種可持續(xù)、穩(wěn)定的向腫瘤微環(huán)境中供應(yīng)L-精氨酸的方式以提升腫瘤免疫療法的療效。
眾所周知，埃希氏大腸桿菌Nissle1917 (ECN) 是德國(guó)醫(yī)生Alfred Nissle于1917年從一名抗腹瀉士兵糞便中分離出的一株益生菌，因其具有對(duì)人體無(wú)害，不產(chǎn)生分泌毒素，也無(wú)持久的使血紅素粘連的特點(diǎn)，現(xiàn)如今被廣泛應(yīng)用于遞送，釋放和腫瘤治療等醫(yī)療用途。
在這項(xiàng)新的研究中，科研人員對(duì)ECN進(jìn)行了基因改造，刪除了精氨酸抑制基因 ( ArgR )，并整合了不受負(fù)反饋調(diào)節(jié)抑制的ArgA fbr突變，構(gòu)建了一種工程益生菌L - Arg細(xì)菌，它能特異性地在腫瘤中定植，將腫瘤中積累的代謝廢物氨轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)-精氨酸。
在進(jìn)一步的試驗(yàn)中，研究人員使用L - Arg細(xì)菌對(duì)患有結(jié)腸癌（MC38）的C57BL/6小鼠通過(guò)瘤內(nèi)注射方式給藥，研究發(fā)現(xiàn)，L -Arg 細(xì)菌能提高腫瘤內(nèi)L-精氨酸濃度，增加腫瘤浸潤(rùn)的T細(xì)胞的數(shù)量、促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞功能。此外，L-Arg 細(xì)菌與 PD-L1 靶向抗體聯(lián)合使用能將抗PD-L1治療效果提升近30%，限制小鼠的腫瘤生長(zhǎng)，試驗(yàn)中74%接受聯(lián)合療法治療的小鼠的腫瘤被可根除。
不僅如此，研究作者在黑色素瘤小鼠模型(B16-OVA)中也觀察到了相似的結(jié)果。更重要的是，當(dāng)在腫瘤消退的小鼠體內(nèi)再次接種MC38 細(xì)胞后，腫瘤并沒(méi)有生長(zhǎng)，這說(shuō)明小鼠體內(nèi)已經(jīng)形成了長(zhǎng)期免疫。
總而言之，該開(kāi)創(chuàng)性研究成果為利用細(xì)菌調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境提供了實(shí)質(zhì)性支持，且該成果具有臨床轉(zhuǎn)化的潛力。但值得注意的是，盡管在患癌小鼠體內(nèi)注射L- Arg 細(xì)菌后，并未產(chǎn)生顯著的毒副作用，但其對(duì)人體的有效性和安全性仍需進(jìn)一步探究，未來(lái)，將會(huì)把這項(xiàng)臨床成果應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，以更廣泛的探索其安全性和可靠性。
