摘要：研究人員發(fā)現(xiàn)靶向組蛋白伴侶NASP可增強(qiáng)PARPi敏感性。
PARP抑制劑(PARPi)在治療同源重組缺陷腫瘤中取得重大突破，但耐藥性仍是臨床挑戰(zhàn)。研究人員發(fā)現(xiàn)PARPi會觸發(fā)癌細(xì)胞染色質(zhì)組蛋白釋放，而靶向組蛋白伴侶NASP可增強(qiáng)PARPi敏感性。該研究揭示了NASP通過TPR結(jié)構(gòu)域維持組蛋白穩(wěn)定性，與INO80復(fù)合物及PARP1協(xié)同調(diào)控組蛋白周轉(zhuǎn)，為克服PARPi耐藥提供了新靶點(diǎn)。
這項(xiàng)突破性研究揭示了聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑(PARPi)耐藥的新機(jī)制?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)PARPi治療會引發(fā)染色質(zhì)組蛋白釋放，而癌細(xì)胞要維持高速DNA復(fù)制就必須依賴組蛋白穩(wěn)態(tài)機(jī)制。通過功能性遺傳篩選，研究團(tuán)隊(duì)鑒定出組蛋白伴侶NASP的關(guān)鍵作用——其TPR模體能夠穩(wěn)定被驅(qū)逐的組蛋白。
圖1 NASP通過調(diào)控組蛋白更新驅(qū)動(dòng)PARP抑制劑耐藥性的產(chǎn)生
令人振奮的是，敲除NASP可使腫瘤細(xì)胞對PARPi處理產(chǎn)生超敏反應(yīng)，這種現(xiàn)象在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中都得到驗(yàn)證。機(jī)制研究表明，NASP缺失會導(dǎo)致復(fù)制叉進(jìn)展受阻，并顯著增加復(fù)制相關(guān)DNA損傷。更深入的分析顯示，NASP與INO80染色質(zhì)重塑復(fù)合物以及PARP1的分子伴侶活性協(xié)同作用，共同確保組蛋白的高效周轉(zhuǎn)，從而避免致命性DNA損傷的累積。
圖2 HAP1 delta-BRCA1delta-53BP1細(xì)胞具有PARP抑制劑耐藥性，且PARPi處理不改變整體染色質(zhì)構(gòu)象
這項(xiàng)研究首次報(bào)道了組蛋白驅(qū)逐是細(xì)胞對PARPi治療的即時(shí)響應(yīng)，為通過靶向組蛋白供應(yīng)通路來克服PARPi耐藥提供了極具前景的新策略。研究結(jié)果不僅深化了對PARPi作用機(jī)制的理解，更為開發(fā)新型聯(lián)合治療方案指明了方向。
參考資料
[1] NASP modulates histone turnover to drive PARP inhibitor resistance
摘要：研究人員發(fā)現(xiàn)靶向組蛋白伴侶NASP可增強(qiáng)PARPi敏感性。
PARP抑制劑(PARPi)在治療同源重組缺陷腫瘤中取得重大突破，但耐藥性仍是臨床挑戰(zhàn)。研究人員發(fā)現(xiàn)PARPi會觸發(fā)癌細(xì)胞染色質(zhì)組蛋白釋放，而靶向組蛋白伴侶NASP可增強(qiáng)PARPi敏感性。該研究揭示了NASP通過TPR結(jié)構(gòu)域維持組蛋白穩(wěn)定性，與INO80復(fù)合物及PARP1協(xié)同調(diào)控組蛋白周轉(zhuǎn)，為克服PARPi耐藥提供了新靶點(diǎn)。
這項(xiàng)突破性研究揭示了聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑(PARPi)耐藥的新機(jī)制?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)PARPi治療會引發(fā)染色質(zhì)組蛋白釋放，而癌細(xì)胞要維持高速DNA復(fù)制就必須依賴組蛋白穩(wěn)態(tài)機(jī)制。通過功能性遺傳篩選，研究團(tuán)隊(duì)鑒定出組蛋白伴侶NASP的關(guān)鍵作用——其TPR模體能夠穩(wěn)定被驅(qū)逐的組蛋白。
圖1 NASP通過調(diào)控組蛋白更新驅(qū)動(dòng)PARP抑制劑耐藥性的產(chǎn)生
令人振奮的是，敲除NASP可使腫瘤細(xì)胞對PARPi處理產(chǎn)生超敏反應(yīng)，這種現(xiàn)象在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中都得到驗(yàn)證。機(jī)制研究表明，NASP缺失會導(dǎo)致復(fù)制叉進(jìn)展受阻，并顯著增加復(fù)制相關(guān)DNA損傷。更深入的分析顯示，NASP與INO80染色質(zhì)重塑復(fù)合物以及PARP1的分子伴侶活性協(xié)同作用，共同確保組蛋白的高效周轉(zhuǎn)，從而避免致命性DNA損傷的累積。
圖2 HAP1 delta-BRCA1delta-53BP1細(xì)胞具有PARP抑制劑耐藥性，且PARPi處理不改變整體染色質(zhì)構(gòu)象
這項(xiàng)研究首次報(bào)道了組蛋白驅(qū)逐是細(xì)胞對PARPi治療的即時(shí)響應(yīng)，為通過靶向組蛋白供應(yīng)通路來克服PARPi耐藥提供了極具前景的新策略。研究結(jié)果不僅深化了對PARPi作用機(jī)制的理解，更為開發(fā)新型聯(lián)合治療方案指明了方向。
參考資料
[1] NASP modulates histone turnover to drive PARP inhibitor resistance
