摘要：研究揭示了漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞（pDC）在腫瘤壞死因子（TNF）和I型干擾素（IFN-I）動(dòng)態(tài)平衡調(diào)控下，通過(guò)表觀遺傳重編程轉(zhuǎn)化為傳統(tǒng)樹(shù)突狀細(xì)胞樣（cDC2-like）的分子機(jī)制。
漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞向傳統(tǒng)樹(shù)突狀細(xì)胞的命運(yùn)轉(zhuǎn)換
漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞（pDC）是專(zhuān)職分泌I型干擾素（IFN-I）的抗病毒效應(yīng)細(xì)胞，但其在特定條件下可轉(zhuǎn)化為具有抗原呈遞功能的傳統(tǒng)樹(shù)突狀細(xì)胞（cDC）。通過(guò)單細(xì)胞多組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，激活后的人pDC經(jīng)歷三步轉(zhuǎn)化：保留IFN-I分泌能力的pDC（C1簇）、過(guò)渡態(tài)細(xì)胞（itDC，C2簇）和完全獲得cDC2特征的誘導(dǎo)型cDC2（icDC2，C3簇）。這種轉(zhuǎn)變伴隨形態(tài)學(xué)改變——從圓形變?yōu)樾菭钔挥|，以及功能重塑：icDC2上調(diào)MHC-II、CD80/CD86共刺激分子，獲得吞噬凋亡細(xì)胞和細(xì)菌的能力，并能有效激活初始CD4+T細(xì)胞。
圖1 TNF與I型干擾素串?dāng)_調(diào)控漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞的命運(yùn)與功能
TNF與IFN-I的拮抗調(diào)控機(jī)制
腫瘤壞死因子（TNF）是命運(yùn)轉(zhuǎn)換的核心驅(qū)動(dòng)力。CD40L刺激誘導(dǎo)pDC自分泌TNF，通過(guò)TNFR1/2信號(hào)下調(diào)pDC關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子TCF4，進(jìn)而解除其對(duì)cDC2程序的抑制。相反，IFN-I通過(guò)減少TNFR表達(dá)阻斷這一過(guò)程。這種雙向調(diào)控形成分子開(kāi)關(guān)：在皮膚炎癥和創(chuàng)傷模型中，TNF-rich微環(huán)境促進(jìn)pDC向CD123intDC轉(zhuǎn)化；而在病毒感染等高IFN-I環(huán)境下，pDC特性得以維持。
衰老相關(guān)的pDC身份侵蝕
老年個(gè)體pDC表現(xiàn)出TCF4表達(dá)降低、NF-κB通路激活等與icDC2相似的特征。體外實(shí)驗(yàn)顯示，老年來(lái)源的pDC更易發(fā)生轉(zhuǎn)化，這解釋了衰老相關(guān)的pDC數(shù)量減少和IFN-I分泌缺陷。表觀遺傳分析揭示，衰老pDC的染色質(zhì)可及性模式向icDC2偏移，特別是在CIITA（MHC-II主調(diào)控因子）和MARCH1（抗原呈遞負(fù)調(diào)控因子）基因座。
生理病理意義
該研究為多種疾病提供新見(jiàn)解：
炎癥性皮膚?。恒y屑病和特應(yīng)性皮炎病灶中發(fā)現(xiàn)的cDC2樣細(xì)胞可能來(lái)源于浸潤(rùn)的pDC；
自身免疫?。篢NF抑制劑治療引發(fā)的狼瘡樣癥狀可能與IFN-I釋放失控相關(guān)；
衰老免疫：pDC-cDC2轉(zhuǎn)化可能是老年個(gè)體抗病毒能力下降的原因之一。
圖2 漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞經(jīng)激活后可轉(zhuǎn)化為炎癥型2類(lèi)常規(guī)樹(shù)突狀細(xì)胞（icDC2s）
技術(shù)突破與未解之謎
研究通過(guò)克隆分化實(shí)驗(yàn)（單細(xì)胞培養(yǎng)）證實(shí)轉(zhuǎn)化是pDC的固有屬性，排除了前體細(xì)胞污染的爭(zhēng)議。然而，轉(zhuǎn)化效率存在個(gè)體差異（約30-50%），可能與TNFR1表達(dá)異質(zhì)性有關(guān)。未來(lái)需探索：
能否通過(guò)操控TNF/IFN-I平衡治療IFN-I相關(guān)疾??；
轉(zhuǎn)化后的icDC2在淋巴結(jié)歸巢后的長(zhǎng)期命運(yùn)。
這項(xiàng)研究重新定義了pDC的發(fā)育可塑性，為精準(zhǔn)免疫調(diào)控提供了新范式。
參考資料
[1] TNF and type I interferon crosstalk controls the fate and function of plasmacytoid dendritic cells
摘要：研究揭示了漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞（pDC）在腫瘤壞死因子（TNF）和I型干擾素（IFN-I）動(dòng)態(tài)平衡調(diào)控下，通過(guò)表觀遺傳重編程轉(zhuǎn)化為傳統(tǒng)樹(shù)突狀細(xì)胞樣（cDC2-like）的分子機(jī)制。
漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞向傳統(tǒng)樹(shù)突狀細(xì)胞的命運(yùn)轉(zhuǎn)換
漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞（pDC）是專(zhuān)職分泌I型干擾素（IFN-I）的抗病毒效應(yīng)細(xì)胞，但其在特定條件下可轉(zhuǎn)化為具有抗原呈遞功能的傳統(tǒng)樹(shù)突狀細(xì)胞（cDC）。通過(guò)單細(xì)胞多組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，激活后的人pDC經(jīng)歷三步轉(zhuǎn)化：保留IFN-I分泌能力的pDC（C1簇）、過(guò)渡態(tài)細(xì)胞（itDC，C2簇）和完全獲得cDC2特征的誘導(dǎo)型cDC2（icDC2，C3簇）。這種轉(zhuǎn)變伴隨形態(tài)學(xué)改變——從圓形變?yōu)樾菭钔挥|，以及功能重塑：icDC2上調(diào)MHC-II、CD80/CD86共刺激分子，獲得吞噬凋亡細(xì)胞和細(xì)菌的能力，并能有效激活初始CD4+T細(xì)胞。
圖1 TNF與I型干擾素串?dāng)_調(diào)控漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞的命運(yùn)與功能
TNF與IFN-I的拮抗調(diào)控機(jī)制
腫瘤壞死因子（TNF）是命運(yùn)轉(zhuǎn)換的核心驅(qū)動(dòng)力。CD40L刺激誘導(dǎo)pDC自分泌TNF，通過(guò)TNFR1/2信號(hào)下調(diào)pDC關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子TCF4，進(jìn)而解除其對(duì)cDC2程序的抑制。相反，IFN-I通過(guò)減少TNFR表達(dá)阻斷這一過(guò)程。這種雙向調(diào)控形成分子開(kāi)關(guān)：在皮膚炎癥和創(chuàng)傷模型中，TNF-rich微環(huán)境促進(jìn)pDC向CD123intDC轉(zhuǎn)化；而在病毒感染等高IFN-I環(huán)境下，pDC特性得以維持。
衰老相關(guān)的pDC身份侵蝕
老年個(gè)體pDC表現(xiàn)出TCF4表達(dá)降低、NF-κB通路激活等與icDC2相似的特征。體外實(shí)驗(yàn)顯示，老年來(lái)源的pDC更易發(fā)生轉(zhuǎn)化，這解釋了衰老相關(guān)的pDC數(shù)量減少和IFN-I分泌缺陷。表觀遺傳分析揭示，衰老pDC的染色質(zhì)可及性模式向icDC2偏移，特別是在CIITA（MHC-II主調(diào)控因子）和MARCH1（抗原呈遞負(fù)調(diào)控因子）基因座。
生理病理意義
該研究為多種疾病提供新見(jiàn)解：
炎癥性皮膚?。恒y屑病和特應(yīng)性皮炎病灶中發(fā)現(xiàn)的cDC2樣細(xì)胞可能來(lái)源于浸潤(rùn)的pDC；
自身免疫?。篢NF抑制劑治療引發(fā)的狼瘡樣癥狀可能與IFN-I釋放失控相關(guān)；
衰老免疫：pDC-cDC2轉(zhuǎn)化可能是老年個(gè)體抗病毒能力下降的原因之一。
圖2 漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞經(jīng)激活后可轉(zhuǎn)化為炎癥型2類(lèi)常規(guī)樹(shù)突狀細(xì)胞（icDC2s）
技術(shù)突破與未解之謎
研究通過(guò)克隆分化實(shí)驗(yàn)（單細(xì)胞培養(yǎng)）證實(shí)轉(zhuǎn)化是pDC的固有屬性，排除了前體細(xì)胞污染的爭(zhēng)議。然而，轉(zhuǎn)化效率存在個(gè)體差異（約30-50%），可能與TNFR1表達(dá)異質(zhì)性有關(guān)。未來(lái)需探索：
能否通過(guò)操控TNF/IFN-I平衡治療IFN-I相關(guān)疾??；
轉(zhuǎn)化后的icDC2在淋巴結(jié)歸巢后的長(zhǎng)期命運(yùn)。
這項(xiàng)研究重新定義了pDC的發(fā)育可塑性，為精準(zhǔn)免疫調(diào)控提供了新范式。
參考資料
[1] TNF and type I interferon crosstalk controls the fate and function of plasmacytoid dendritic cells
