摘要： 本綜述深入探討了免疫代謝在腫瘤微環(huán)境(TME)中的關(guān)鍵作用。
診斷與治療標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)步顯著提高了惡性腫瘤患者的生存率。然而，尋找有效策略以應(yīng)對(duì)耐藥性或復(fù)發(fā)性晚期腫瘤，仍然是一個(gè)至關(guān)重要且堅(jiān)定不移的目標(biāo)。雙特異性抗體（BsAbs）通過(guò)同時(shí)結(jié)合兩個(gè)不同靶點(diǎn)，從而提高了特異性、最大程度減少了脫靶毒性，并能協(xié)同調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫和腫瘤微環(huán)境，由此開啟了抗腫瘤治療的新時(shí)代。與兩種單克隆抗體聯(lián)用相比，BsAbs代表了雙特異性的物理整合，展現(xiàn)出更優(yōu)的結(jié)合效力，降低了耐藥風(fēng)險(xiǎn)，并實(shí)現(xiàn)了獨(dú)特的生物學(xué)功能，例如橋接腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞以實(shí)現(xiàn)精確的細(xì)胞毒性作用。然而，諸如脫靶毒性、耐藥性和免疫相關(guān)不良事件等局限性仍需仔細(xì)評(píng)估和進(jìn)一步優(yōu)化。有必要開展進(jìn)一步研究，以探索BsAbs與其他抗腫瘤策略聯(lián)用的潛力，平衡療效與安全性，并優(yōu)化基于門診的給藥流程。通過(guò)追蹤近期獲批的BsAbs及處于臨床試驗(yàn)階段的BsAb候選藥物的研究進(jìn)展，可以明顯看出，BsAb作為一種新穎且具有變革性的選擇，在改善患者生存結(jié)局方面擁有巨大前景。
雙特異性抗體的分類與作用機(jī)制
雙特異性抗體（BsAbs）通過(guò)同時(shí)結(jié)合兩個(gè)不同靶點(diǎn)，展現(xiàn)出超越單克隆抗體的協(xié)同效應(yīng)。從結(jié)構(gòu)上可分為含F(xiàn)c域的IgG樣BsAbs（如cadonilimab）和不含F(xiàn)c域的非IgG樣片段（如BiTE）。作用機(jī)制上，橋接型BsAbs（如blinatumomab）通過(guò)連接T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞觸發(fā)殺傷；抗原交聯(lián)型（如amivantamab）阻斷雙信號(hào)通路克服耐藥；輔因子模擬型（如emicizumab）則替代缺失蛋白功能。
圖1 雙特異性抗體開啟腫瘤治療新時(shí)代
血液腫瘤治療突破
在急性B淋巴細(xì)胞白血病（BCP-ALL）中，CD19×CD3雙抗blinatumomab使復(fù)發(fā)/難治患者中位生存期從4個(gè)月提升至7.7個(gè)月。針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤（MM），BCMA×CD3雙抗teclistamab和GPRC5D×CD3雙抗talquetamab在四線治療中仍能實(shí)現(xiàn)60%以上的客觀緩解率（ORR）。值得注意的是，glofitamab采用2:1雙價(jià)CD20結(jié)合設(shè)計(jì)，使彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者完全緩解（CR）率達(dá)39.4%。
實(shí)體瘤應(yīng)用進(jìn)展
非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）領(lǐng)域，EGFR×c-MET雙抗amivantamab對(duì)EGFR 20號(hào)外顯子插入突變患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）達(dá)11.4個(gè)月。宮頸癌（CC）治療中，PD-1×CTLA-4四價(jià)雙抗cadonilimab聯(lián)合化療使ORR提升至66.7%。此外，DLL3×CD3雙抗tarlatamab為小細(xì)胞肺癌（SCLC）后線治療帶來(lái)40%的ORR。
圖2 雙特異性抗體的分類與作用機(jī)制
挑戰(zhàn)與優(yōu)化策略
盡管療效顯著，BsAbs面臨CRS（發(fā)生率14-35%）、神經(jīng)毒性（ICANS）和靶向脫瘤效應(yīng)等挑戰(zhàn)。通過(guò)階梯給藥（如teclistamab）、皮下注射（如epcoritamab）及Fc工程化改造（如alnuctamab）可降低毒性。針對(duì)耐藥問(wèn)題，聯(lián)合PD-1抑制劑或CAR-T細(xì)胞治療（如CD19 CAR-T序貫blinatumomab）展現(xiàn)出協(xié)同潛力。
未來(lái)發(fā)展方向
當(dāng)前80%的BsAbs仍處于早期臨床階段，phase III候選藥物如PD-L1×TGF-β雙抗SHR-1701和HER2×HER3雙抗KN026值得關(guān)注。隨著給藥方案優(yōu)化（如talquetamab每月給藥）和門診管理模式推廣，BsAbs有望從"救援治療"進(jìn)階為"全程治療"支柱。
參考資料
[1] Bispecific antibodies: unleashing a new era in oncology treatment
摘要： 本綜述深入探討了免疫代謝在腫瘤微環(huán)境(TME)中的關(guān)鍵作用。
診斷與治療標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)步顯著提高了惡性腫瘤患者的生存率。然而，尋找有效策略以應(yīng)對(duì)耐藥性或復(fù)發(fā)性晚期腫瘤，仍然是一個(gè)至關(guān)重要且堅(jiān)定不移的目標(biāo)。雙特異性抗體（BsAbs）通過(guò)同時(shí)結(jié)合兩個(gè)不同靶點(diǎn)，從而提高了特異性、最大程度減少了脫靶毒性，并能協(xié)同調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫和腫瘤微環(huán)境，由此開啟了抗腫瘤治療的新時(shí)代。與兩種單克隆抗體聯(lián)用相比，BsAbs代表了雙特異性的物理整合，展現(xiàn)出更優(yōu)的結(jié)合效力，降低了耐藥風(fēng)險(xiǎn)，并實(shí)現(xiàn)了獨(dú)特的生物學(xué)功能，例如橋接腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞以實(shí)現(xiàn)精確的細(xì)胞毒性作用。然而，諸如脫靶毒性、耐藥性和免疫相關(guān)不良事件等局限性仍需仔細(xì)評(píng)估和進(jìn)一步優(yōu)化。有必要開展進(jìn)一步研究，以探索BsAbs與其他抗腫瘤策略聯(lián)用的潛力，平衡療效與安全性，并優(yōu)化基于門診的給藥流程。通過(guò)追蹤近期獲批的BsAbs及處于臨床試驗(yàn)階段的BsAb候選藥物的研究進(jìn)展，可以明顯看出，BsAb作為一種新穎且具有變革性的選擇，在改善患者生存結(jié)局方面擁有巨大前景。
雙特異性抗體的分類與作用機(jī)制
雙特異性抗體（BsAbs）通過(guò)同時(shí)結(jié)合兩個(gè)不同靶點(diǎn)，展現(xiàn)出超越單克隆抗體的協(xié)同效應(yīng)。從結(jié)構(gòu)上可分為含F(xiàn)c域的IgG樣BsAbs（如cadonilimab）和不含F(xiàn)c域的非IgG樣片段（如BiTE）。作用機(jī)制上，橋接型BsAbs（如blinatumomab）通過(guò)連接T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞觸發(fā)殺傷；抗原交聯(lián)型（如amivantamab）阻斷雙信號(hào)通路克服耐藥；輔因子模擬型（如emicizumab）則替代缺失蛋白功能。
圖1 雙特異性抗體開啟腫瘤治療新時(shí)代
血液腫瘤治療突破
在急性B淋巴細(xì)胞白血?。˙CP-ALL）中，CD19×CD3雙抗blinatumomab使復(fù)發(fā)/難治患者中位生存期從4個(gè)月提升至7.7個(gè)月。針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤（MM），BCMA×CD3雙抗teclistamab和GPRC5D×CD3雙抗talquetamab在四線治療中仍能實(shí)現(xiàn)60%以上的客觀緩解率（ORR）。值得注意的是，glofitamab采用2:1雙價(jià)CD20結(jié)合設(shè)計(jì)，使彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者完全緩解（CR）率達(dá)39.4%。
實(shí)體瘤應(yīng)用進(jìn)展
非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）領(lǐng)域，EGFR×c-MET雙抗amivantamab對(duì)EGFR 20號(hào)外顯子插入突變患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）達(dá)11.4個(gè)月。宮頸癌（CC）治療中，PD-1×CTLA-4四價(jià)雙抗cadonilimab聯(lián)合化療使ORR提升至66.7%。此外，DLL3×CD3雙抗tarlatamab為小細(xì)胞肺癌（SCLC）后線治療帶來(lái)40%的ORR。
圖2 雙特異性抗體的分類與作用機(jī)制
挑戰(zhàn)與優(yōu)化策略
盡管療效顯著，BsAbs面臨CRS（發(fā)生率14-35%）、神經(jīng)毒性（ICANS）和靶向脫瘤效應(yīng)等挑戰(zhàn)。通過(guò)階梯給藥（如teclistamab）、皮下注射（如epcoritamab）及Fc工程化改造（如alnuctamab）可降低毒性。針對(duì)耐藥問(wèn)題，聯(lián)合PD-1抑制劑或CAR-T細(xì)胞治療（如CD19 CAR-T序貫blinatumomab）展現(xiàn)出協(xié)同潛力。
未來(lái)發(fā)展方向
當(dāng)前80%的BsAbs仍處于早期臨床階段，phase III候選藥物如PD-L1×TGF-β雙抗SHR-1701和HER2×HER3雙抗KN026值得關(guān)注。隨著給藥方案優(yōu)化（如talquetamab每月給藥）和門診管理模式推廣，BsAbs有望從"救援治療"進(jìn)階為"全程治療"支柱。
參考資料
[1] Bispecific antibodies: unleashing a new era in oncology treatment
