摘要：中心體是細胞中具有許多基本功能的小結(jié)構(gòu)，包括細胞信號傳導和組織細胞骨架的作用。中心體功能障礙會導致癌癥和先天性發(fā)育障礙等疾病——了解調(diào)控中心體功能的因素是關(guān)鍵。
在一項新的研究中，耶魯大學的研究人員發(fā)現(xiàn)了兩種在這種調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)，從而揭示了中心體相關(guān)疾病，并揭示了潛在的治療目標。
研究結(jié)果發(fā)表在《Current Biology》雜志上。
第一個引起研究人員注意的蛋白質(zhì)是PPP2R3C，它最初是在全基因組篩選中發(fā)現(xiàn)的，他們突變了基因組中的每個基因，以發(fā)現(xiàn)那些影響與中心體密切相關(guān)的結(jié)構(gòu)功能的基因。隨后，研究人員發(fā)現(xiàn)PPP2R3C基因的突變與發(fā)育綜合癥有關(guān)。
圖1 與疾病相關(guān)的PPP2R3C-MAP3K1磷酸調(diào)節(jié)模塊控制中心體功能
“我們對這種與疾病的聯(lián)系很感興趣，然后通過挖掘現(xiàn)有數(shù)據(jù)，我們開始研究PPP2R3C在細胞中的功能，”該研究的高級作者、耶魯大學文理學院分子、細胞和發(fā)育生物學助理教授David Breslow說。“這讓我們對這種蛋白質(zhì)感到興奮?！?/div>
Breslow和他的同事觀察到PPP2R3C聚集在典型的健康細胞的中心體上，這支持了它在中心體功能中發(fā)揮作用的觀點。但隨著研究的深入，他們發(fā)現(xiàn)敲除它的基因會產(chǎn)生廣泛的影響:這樣做會殺死一些細胞，而其他細胞則基本完好。
“我們試圖弄清楚為什么會有這么多的變化，”Breslow說?！八晕覀兿肟纯词欠裼衅渌蚩梢越忉尀槭裁辞贸齈PP2R3C可能是嚴重的或無關(guān)緊要的，結(jié)果證明，一種名為MAP3K1的基因的表達很好地預測了這種變異性?！?/div>
通過進一步分析，研究人員發(fā)現(xiàn)這兩種蛋白PPP2R3C和MAP3K1在中心體中具有相反的作用。Breslow將PPP2R3C比作剎車，將MAP3K1比作油門踏板。僅僅移除剎車就會導致細胞死亡或出現(xiàn)主要的生長缺陷。但是，如果他們?nèi)コ@兩種蛋白質(zhì)——剎車和油門踏板——細胞仍能正常工作。
MAP3K1基因的突變也與PPP2R3C突變驅(qū)動的人類發(fā)育綜合征有相似的癥狀，這支持了這些相互關(guān)聯(lián)但相反的作用的觀點。
“導致PPP2R3C功能喪失的突變和導致MAP3K1功能增強的突變會引起類似的癥狀，”Breslow說。“這是有道理的，因為蛋白質(zhì)會相互抵消。這兩種功能變化都會導致同樣的失衡?！?/div>
圖1 與疾病相關(guān)的PPP2R3C-MAP3K1磷酸調(diào)節(jié)模塊控制中心體功能
該研究還揭示了PPP2RC3和MAP3K1突變?nèi)绾螌е掳l(fā)育綜合征。
當研究人員將一種與綜合征相關(guān)的PPP2R3C突變引入細胞時，他們發(fā)現(xiàn)PPP2R3C蛋白沒有像應(yīng)有的那樣聚集在中心體上，這表明該突變損害了中心體的功能。這項新研究首次將中心體功能障礙與性腺發(fā)育障礙聯(lián)系起來，性腺發(fā)育障礙是PPP2R3C-和MAP3K1 相關(guān)綜合征的主要癥狀之一。
Breslow說:“這些發(fā)現(xiàn)可能會擴大與中心體功能障礙有關(guān)的疾病范圍?！?/div>
雖然中心體功能障礙以前與癌癥有關(guān)，但這一發(fā)現(xiàn)也可能為癌癥治療指明新的目標。神經(jīng)母細胞瘤和B細胞白血病通常對PPP2R3C表現(xiàn)出強烈的依賴性。
“因此，通過藥物抑制PPP2R3C的活性或激活其對抗力MAP3K1 可能是一種潛在的治療策略，”Breslow說。
參考資料
[1] A disease-associated PPP2R3C-MAP3K1 phospho-regulatory module controls centrosome function
摘要：中心體是細胞中具有許多基本功能的小結(jié)構(gòu)，包括細胞信號傳導和組織細胞骨架的作用。中心體功能障礙會導致癌癥和先天性發(fā)育障礙等疾病——了解調(diào)控中心體功能的因素是關(guān)鍵。
在一項新的研究中，耶魯大學的研究人員發(fā)現(xiàn)了兩種在這種調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)，從而揭示了中心體相關(guān)疾病，并揭示了潛在的治療目標。
研究結(jié)果發(fā)表在《Current Biology》雜志上。
第一個引起研究人員注意的蛋白質(zhì)是PPP2R3C，它最初是在全基因組篩選中發(fā)現(xiàn)的，他們突變了基因組中的每個基因，以發(fā)現(xiàn)那些影響與中心體密切相關(guān)的結(jié)構(gòu)功能的基因。隨后，研究人員發(fā)現(xiàn)PPP2R3C基因的突變與發(fā)育綜合癥有關(guān)。
圖1 與疾病相關(guān)的PPP2R3C-MAP3K1磷酸調(diào)節(jié)模塊控制中心體功能
“我們對這種與疾病的聯(lián)系很感興趣，然后通過挖掘現(xiàn)有數(shù)據(jù)，我們開始研究PPP2R3C在細胞中的功能，”該研究的高級作者、耶魯大學文理學院分子、細胞和發(fā)育生物學助理教授David Breslow說?！斑@讓我們對這種蛋白質(zhì)感到興奮。”
Breslow和他的同事觀察到PPP2R3C聚集在典型的健康細胞的中心體上，這支持了它在中心體功能中發(fā)揮作用的觀點。但隨著研究的深入，他們發(fā)現(xiàn)敲除它的基因會產(chǎn)生廣泛的影響:這樣做會殺死一些細胞，而其他細胞則基本完好。
“我們試圖弄清楚為什么會有這么多的變化，”Breslow說?！八晕覀兿肟纯词欠裼衅渌蚩梢越忉尀槭裁辞贸齈PP2R3C可能是嚴重的或無關(guān)緊要的，結(jié)果證明，一種名為MAP3K1的基因的表達很好地預測了這種變異性?！?/div>
通過進一步分析，研究人員發(fā)現(xiàn)這兩種蛋白PPP2R3C和MAP3K1在中心體中具有相反的作用。Breslow將PPP2R3C比作剎車，將MAP3K1比作油門踏板。僅僅移除剎車就會導致細胞死亡或出現(xiàn)主要的生長缺陷。但是，如果他們?nèi)コ@兩種蛋白質(zhì)——剎車和油門踏板——細胞仍能正常工作。
MAP3K1基因的突變也與PPP2R3C突變驅(qū)動的人類發(fā)育綜合征有相似的癥狀，這支持了這些相互關(guān)聯(lián)但相反的作用的觀點。
“導致PPP2R3C功能喪失的突變和導致MAP3K1功能增強的突變會引起類似的癥狀，”Breslow說?！斑@是有道理的，因為蛋白質(zhì)會相互抵消。這兩種功能變化都會導致同樣的失衡。”
該研究還揭示了PPP2RC3和MAP3K1突變?nèi)绾螌е掳l(fā)育綜合征。
當研究人員將一種與綜合征相關(guān)的PPP2R3C突變引入細胞時，他們發(fā)現(xiàn)PPP2R3C蛋白沒有像應(yīng)有的那樣聚集在中心體上，這表明該突變損害了中心體的功能。這項新研究首次將中心體功能障礙與性腺發(fā)育障礙聯(lián)系起來，性腺發(fā)育障礙是PPP2R3C-和MAP3K1 相關(guān)綜合征的主要癥狀之一。
Breslow說:“這些發(fā)現(xiàn)可能會擴大與中心體功能障礙有關(guān)的疾病范圍?！?/div>
雖然中心體功能障礙以前與癌癥有關(guān)，但這一發(fā)現(xiàn)也可能為癌癥治療指明新的目標。神經(jīng)母細胞瘤和B細胞白血病通常對PPP2R3C表現(xiàn)出強烈的依賴性。
“因此，通過藥物抑制PPP2R3C的活性或激活其對抗力MAP3K1 可能是一種潛在的治療策略，”Breslow說。
參考資料
[1] A disease-associated PPP2R3C-MAP3K1 phospho-regulatory module controls centrosome function
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